Исследований новых лекарственных средств, включая требования. Руководство по планированию доклинических. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая на своем сайте, блоге, любимом форуме или просто поделиться ей с друзьями: HTML ссылка на книгу Миронов А.Н., Бунатян Н.Д. - Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая: Ссылка для форума книга Миронов А.Н., Бунатян Н.Д. - Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая: Ссылка на книгу Миронов А.Н., Бунатян Н.Д. - Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. Название: Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. Издательство: Гриф и К. Страниц: 944 с.. Доклинические исследования безопасности лекарственных средств. Доклинические исследования эффективности лекарственных средств. Общие методологические подходы к оценке отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственных средств. Внешние ссылки, скачать.

• Руководство По Доклиническим Исследованиям Миронов
• Руководство По Доклиническим Исследованиям

Описание Фармбиоэтика 1 / Л-ра по биоэтике ФФ / Учебные пособия / Учебник по фармбиоэтике / Фармбиоэтика 1 Стремление некоторых кругов и даже государств монополизиро­вать достижения современной генетики, в том числе информацию, полученную в результате расшифровки генома человека, рассматри­вается всеми честными исследователями и специалистами как не­правомерное и не подлежащее удовлетворению. Расшифрованный геном человека должен быть поставлен на благо всего человечества. Как считает ЮНЕСКО, «геном человека лежит в основе изна­чальной общности всех представителей человеческого рода, а так­же признания их неотъемлемого достоинства и разнообразия. Ге­ном человека знаменует собой достояние всего человечества». Эта позиция ЮНЕСКО должна быть поддержана всем гражданским обществом и лечь в основу формирования морально-нравствен­ных принципов человечества.

Генетический скрининг, если он проводится с целью устране­ния тяжелых наследственных заболеваний и производится на ос­нове добровольного информированного согласия, несет в себе бла­гоприятные возможности для отдельного человека и для обще­ства. Поэтому он не противоречит современной концепции биомедицинской этики и может развиваться. Современные генно-инженерные технологии еще не достаточ­но отработаны и таят в себе ряд опасностей. В будущем генная терапия сможет излечить пациента от ряда наследуемых болезней, поэтому ее следует считать приемлемой и отвечающей современ­ной концепции биомедицинской этики. Морально-нравственные основы фетальной терапии должны основываться на информированном согласии женщин на исполь­зование абортивного материала и информировании ее о предпола­гаемых манипуляциях и об использовании извлеченных тканей. Взятие абортивного материала для косметических целей большин­ство гражданского общества считает недопустимым. Генетическая паспортизация должна быть, в основном, ориен­тирована на медицинские задачи, при этом такая информация должна быть защищена во избежание злоупотребления ею.

Про­цесс сбора информации о генах населения Земли должен быть поставлен под строгий этический контроль. Генетическая модификация продуктов является перспективной областью для получения продуктов питания и лекарственных пре­паратов. Но и это направление требует выработки и совершен­ствования морально-нравственных позиций, соответствующих со­стоянию общества, а также контроля, включающего такой важный элемент, как непреднамеренное опыление традиционных расте­ний пыльцой генно-инженерных видов, что может привести к не­предвиденным последствиям. Таким образом, современные достижения генетики, в том чис­ле генная инженерия, представляются весьма перспективной об­ластью для фармации. К сожалению, на вузовском этапе системы непрерывного фармацевтического образования эти проблемы пока изучаются недостаточно. НОРМАТИВНО-ПРАВОВОЕ РЕГУЛИРОВАНИЕ И ЭТИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ В СИСТЕМЕ ДОКЛИНИЧЕСКИХ И КЛИНИЧЕСКИХ 4.1.

Доклинические исследования лекарственных средств Целью доклинических исследований лекарственных средств явля­ется получение научными методами оценок и доказательств их эффективности и безопасности. Доклинические исследования лекарственных средств включают в себя химические, физические, биологические, микробиологичес­кие, фармакологические, токсикологические и другие эксперимен­тальные исследования. Все они взаимозависимы. Так, в результате изучения острой токсичности потенциальных лекарственных со­единений получают данные для последующих фармакологических исследований, которые, в свою очередь, определяют степень и продолжительность изучения хронической токсичности вещества. При фармакологических исследованиях определяют терапевтичес­кую эффективность препарата, а также его влияние на основные ана­томические и физиологические системы организма. В процессе изу­чения фармакодинамики вещества устанавливают не только его спе­цифическую активность, но и возможные побочные реакции, связанные с фармакологической активностью.

Действие исследуе­мого препарата на здоровый и больной организм может различаться, поэтому фармакологические испытания должны проводиться на мо­делях соответствующих заболеваний или патологических состояний. При токсикологических исследованиях устанавливают харак­тер и выраженность возможного повреждающего воздействия пре­паратов на экспериментальных животных.

В токсикологических исследованиях выделяют три этапа: 1) изучение острой токсичности вещества при однократном введении; 2) определение хронической токсичности соединения, которое включает в себя повторные введения препарата на протяжении одного года, а иногда и более; 3) установление специфической токсичности препарата — онкогенности, мутагенности, эмбриотоксичности, включая тератогенное действие, аллергизирующие свойства, а также способности вызы­вать лекарственную зависимость. Доклинические исследования лекарственных средств в России про­водятся в соответствии с Федеральным законом «О лекарственных средствах».

Согласно статье 36 закона «Доклинические исследова­ния лекарственных средств» доклинические исследования прово­дятся организациями-разработчиками лекарственных средств по правилам лабораторной практики, утвержденным федеральным органом контроля качества лекарственных средств. Доклинические исследования на животных проводятся в соответствии с междуна­родными правилами. Контроль за соблюдением правовых и эти­ческих норм использования животных при проведении доклини­ческих исследований лекарственных средств осуществляется соот­ветственно федеральным органом контроля качества лекарственных средств и территориальными органами. Правила лабораторной практики в Российской Федерации (GoodLaboratoryPractice—GLPРФ) (утверждены Приказом Министер­ства здравоохранения Российской Федерации от № 267) — это процедуры и требования в отношении оценок ле­карственных средств и использования экспериментальных живот­ных при этом.

Данным документом введено обязательное состав­ление и утверждение протокола эксперимента, одобрение его эти­ческим комитетом или комиссией для определения допустимости и приемлемости эксперимента. Также введена необходимость раз­работки и соблюдения стандартных операционных процедур для всех стадий и операций по обращению с животными. Исследова­тели должны обладать соответствующей квалификацией и опы­том, т.к. Несут они ответственность за анализ результатов и пред­ставление отчета о своей работе руководителю испытания.

В документе указано, что доклинические исследования лекар­ственных средств на животных проводятся в соответствии с между­народными правилами, с максимальной гуманностью умерщвления животных и проведения самих экспериментов. Потребление жи­вотными пищи и воды происходит в соответствии с протоколом исследований и принципом отсутствия в них патогенных микроор­ганизмов и вредных примесей. Должно достигаться максимальное документирование всех действий по приему, обслуживанию и экс­периментированию с животными. Большое внимание уделяется стан­дартизации тест-систем, то есть использованию для экспериментов барьерных животных, живущих в стерильных условиях, лишенных патогенной микрофлоры, с определенным генетическим статусом. Это дает возможность сократить разброс результатов, само коли­чество экспериментов и, соответственно, количество участвующих в них животных. Так, если необходимо получить высокостандарт­ные и воспроизводимые результаты, в опытах применяют линей­ных (гомозиготных) животных, которых получают путем много­кратного близкородственного скрещивания.

Такие животные ха­рактеризуются определенными биологическими свойствами, например, восприимчивостью к инфекционным агентам, способ­ностью к иммунному ответу. GLPРФ определяют необходимость достаточного количества помещений для животных или площадей для обеспечения раздель­ного содержания видов; животные должны содержаться при соот­ветствующих условиях окружающей среды и в помещениях, под­вергаемых уборке и удалению отходов. При проведении экспери­ментов обязательны правила обезболивания и эвтаназии. Содержание экспериментальных животных должно соответствовать действую­щим Санитарным правилам по устройству, оборудованию и содер­жанию экспериментально-биологических клиник (вивариев). Доклинические исследования Доклинические исследования «Чем полнее будет проделан опыт на животных, тем менее часто больным придется быть в положении опытного объекта со всеми печальными последствиями» Доклинические исследования - биологические, микробиологические, иммунологические, токсикологические, фармакологические, физические, химические и другие исследования фармакологического средства путем применения научных методов оценок в целях получения доказательств безопасности, качества и эффективности фармакологического средства. По данным американской Ассоциации разработчиков и производителей лекарственных препаратов (PhRMA) из 10 тысяч лекарств-кандидатов, взятых фармацевтическими компаниями в разработку, на стадию доклинических исследований выходит 250 (или 2,5%), при этом на стадию клинических исследований попадают 5 (или 0,05%) и только один из кандидатов становится лекарственным препаратом и поступает в широкую медицинскую практику. Весь этот процесс занимает в среднем 10-12 лет.

Как видно, из представленных данных, на стадии доклинических исследований происходит значительная селекция лекарств-кандидатов, обусловленная обширными исследованиями в тестах in vitro (лабораторные исследования в пробирках) и in vivo (исследования на лабораторных животных), в ходе которых получают предварительные данные о токсичности, эффективности, фармакологических свойствах, фармакокинетике и метаболизме изучаемого лекарственного препарата. Данный блок работы трудоемкий, финансовозатратный и очень важный. В настоящее время арсенал методов доклинической оценки фармакологической активности и токсичности лекарственного препарата значительно расширен. Доклинические исследования начинаются с момента, когда синтезирована новая потенциально эффективная молекула лекарственного средства, предварительно пройдя селекцию из множества потенциальных молекул. В тех случаях, когда у новой молекулы выявляется определенная биологическая активность, ее подвергают тщательным доклиническим исследованиям, которые проводят по стандартным унифицированным методикам. Доклинические исследования безопасности лекарственных препаратов выявляют потенциально повреждающее действие лекарственного препарата и оценивают безопасность его применения. Изучают общетоксическое действие препарата (острая, подострая/хроническая токсичность, местно-раздражающее действие), специфическую токсичность: его влияние на половое поведение и на репродуктивные функции самцов и самок, проводят оценку тератогенной опасности, перинатальных и постнатальных эффектов, лактации, аллергизирующих, иммунотоксических свойств.

Во время проведения токсикологического исследования наши специалисты определяют, можно ли использовать лекарственный препарат в клинической практике, также они тщательно вычисляют допустимые дозы потребления лекарственного препарата. Во время токсикологического анализа выявляются побочные эффекты, и устанавливается запрет на применение лекарства. Вся работа над токсикологическим исследованием проводится в специально оборудованной лаборатории, на животных прошедших необходимую карантинизацию.

Доклинические исследования эффективности лекарственных препаратов — оценка фармакологической активности лекарства-кандидата для лечения, профилактики, диагностики того или иного заболевания, а так же фармакодинамических свойств ЛС. Для изучения специфической фармакологической активности лекарственного средства проводят доклиническое исследование на моделях заболеваний/синдромов у лабораторных животных. Для выбора доз и схем применения лекарственного препарата проводят фармакокинетические доклинические исследования, включающие исследования всасываемости, распределения, метаболизма и выведения препарата из организма. Данные доклинические исследования также являются незаменимым фрагментом оценки биоэквивалентности дженерикового лекарственного препарата.

Фармакокинетическое доклиническое исследование важно также и во время испытания нового лекарственного препарата, которое содержит одно действующее вещество или для комплексного препарата, у которого выражено действующее вещество. Выводы фармакокинетического исследования применяют при утверждении схемы дозировки разрабатываемого лекарственного препарата, способа его использования в клинической практике. Доклинические исследования позволяют оценить токсичность препарата, установить зависимость между дозой вводимого препарата и эффектом, определить наиболее чувствительные к препарату органы и системы, изучить эффекты, которые невозможно или сложно исследовать у человека, и с определенной долей вероятности прогнозировать степень безопасности его применения в клинике и предсказать возможное побочное действие. По мнению специалистов ВОЗ, экстраполяция данных с животных на человека возможна лишь при использовании многих видов животных, а также одинаковая реакция на исследуемый препарат у 3-4 видов животных обеспечивает совпадение с клиническими данными примерно в 70% случаев. Объем доклинических исследований Необходимый объем доклинических исследований Объем доклининческих исследований Результаты доклинических исследований лекарственных средств необходимо представить с целью регистрации или проведения клинических исследований лекарственного препарата в РФ (№ 61-ФЗ от 12 апреля 2010 г.

Статья 18, часть 3, пункт 9 и статья 20, часть 1). Необходимый объем доклинических исследований: 1. Воспроизведенные лекарственные средства: — острая и подострая (субхроническая) токсичность, местнораздражающее действие в сравнении с зарегистрированным аналогом. Оригинальные лекарственные средства: 2.1. Общетоксические свойства: острая и подострая (субхроническая) токсичность, хроническая токсичность, местнораздражающее действие. Специфические виды токсичности: — репродуктивная токсичность; — канцерогенное действие; — аллергизирующее действие; — иммунотоксическое действие.

Фармакологическая безопасность. Специфическая фармакологическая активность.

Фармакокинетические исследования 1. В соответствии с правилами проведения доклинических исследований FDA, не существует «универсального» объема доклинических исследований. План доклинического исследования должен быть приспособлен к конкретным исследуемым веществам.

Хотя правила и положения FDA не назначают стандартный набор тестов для всех исследуемых веществ, FDA выпустило рекомендации по выбору набора доклинических исследований 2,3. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая 2. Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research Handbook 3. S6 Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals (1997) Последние видео VII научно-практическая конференция «Актуальные проблемы оценки безопасности лекарственных средств» VII научно-практическая конференция «Актуальные проблемы оценки безопасности лекарственных средств», организованная НИИ фармации ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени М.И. Сеченова МЗ России и секцией лекарственной токсикологии Российского общества токсикологов. Staircase test Установка «Staircase test» предназначена для изучения моторики передних конечностей у крыс.

Тест цилиндр Тест «Цилиндр» используется для выявления асимметрии использования передних конечностей, например, при одностороннем повреждении сенсомоторной коры головного мозга крысы. Напишите нам.

К вопросу о доклинических исследованиях лекарственных средств Доклинические исследования занимают важное место в ходе разработки и изучения лекарственных средств. В регистрационном досье в формате Общего технического документа (Common Technical Document — CTD) отчеты об этих исследованиях приводят в модуле 4. В Европейском Союзе имеется стройная система законодательных и нормативных положений относительно доклинических исследований, которые изложены, главным образом, в следующих документах: Директиве 2001/83/ЕС с поправками, Директиве Комиссии 2003/63/ЕС, Директиве 2004/10/ЕС, документе «Notice to Applicants» (v. 2A «Procedures for marketing authorization. Marketing authorization»), а также в многочисленных руководствах по доклиническим и клиническим исследованиям.

При ознакомлении с Порядком становится очевидным, что этот документ не является гармонизированным с каким-либо из указанных европейских документов, поскольку имеются изменения в техническом содержании и структуре, изменения четко не определены, отсутствует четкое соответствие между Порядком и каким-либо из европейских документов. Таким образом, Порядок неэквивалентен документам ЕС и его введение не означает принятия европейских норм. Совпадение отдельных положений не изменяет ситуации, поскольку в ЕС эти положения действительны в рамках всесторонней системы нормативно-правовых актов и нормативных документов, которая отсутствует в Украине. Порядок регламентирует объем доклинических исследований (раздел IV) для следующих лекарственных средств: 1. Нового действующего вещества; 2. Нового вспомогательного вещества; 3.

Фиксированных комбинаций; 4. Растительных лекарственных средств. 1 дважды также упоминается готовая лекарственная форма. При этом не оговорено, какие исследования необходимо проводить для действующего вещества, а какие для лекарственного препарата. В Порядке не оговорены необходимость и особенности проведения доклинических испытаний других видов лекарственных средств, указанных в приложении 1 к Директиве Комиссии 2003/63/ЕС. К этим препаратам относятся: препараты с хорошо изученным медицинским применением, по существу аналогичные лекарственные средства (препараты-генерики), аналогичные биологические препараты, препараты из плазмы крови, вакцины, радиофармацевтические и гомеопатические препараты, препараты-сироты, лекарственные средства для передовой терапии и т.д.

Руководство По Доклиническим Исследованиям Миронов

Также не рассматриваются ограниченные доклинические исследования в случае предоставления смешанных зая­вок (mixed marketing authorization application), которые в ЕС регламентируются Руководством CPMP/SVP/79995 «Guideline on non-clinical documentation for mixed marketing authorization applications». Много вопросов вызывает отсутствие в Порядке информации о доклинических исследованиях препаратов-генериков, которые занимают ведущее место в номенклатуре украинских заводов, что можно истолковать как отсутствие необходимости в их проведении в любой ситуации. Для однозначного понимания этого вопроса рассмотрим положения о препаратах-генериках, принятые в ЕС. 10(2)(b) Директивы 2001/83/ЕС с поправками, внесенными Директивой 2004/27/ЕС, дано следующее определение препарата-генерика: « Генерический лекарственный препарат — это лекарственный препарат, который имеет тот же качественный и количественный состав действующих веществ и такую же лекарственную форму, как и референтный лекарственный препарат, и в целом биоэквивалентен референтному препарату.

Что доказано соответствующими исследованиями биодоступности. Различные соли, эфиры, сложные эфиры, изомеры, смеси изомеров, комплексные соединения или производные действующего вещества могут рассматриваться как такое же действующее вещество, за исключением тех, которые имеют значительные отличия в свойствах в отношении безопасности и/или эффективности.

В таких случаях заявитель должен представить дополнительную информацию, доказывающую безопасность и/или эффективность разных солей, эфиров или производных утвержденного лекарственного вещества. Различные лекарственные формы для орального применения с немедленным высвобождением могут рассматриваться как одна и та же лекарственная форма. Исследования биодоступности могут не потребоваться от заявителя, если может быть доказано, что генерический лекарственный препарат отвечает соответствующим критериям, указанным в определенных детальных руководствах». В этом определении заложены три фундаментальных признака генерических препаратов, на которые обращено внимание также в документе «Notice to Applicants» (т. 2A, глава 1, п.

5.3.2 «Generic medicinal product») и который отсылает заявителя к Руководству по исследованию биодоступности и биоэквивалентности. 10(3) Директивы 2001/83/ЕС с поправками, внесенными Директивой 2004/27/ЕС, указано: «Если лекарственный препарат не соответствует определению генерического лекарственного препарата, как указано в п. 2(b), или если биоэквивалентность не может быть доказана с помощью исследований биодоступности. Или если имеются изменения действующего вещества, терапевтических показаний, силы действия, лекарственной формы или пути введения по сравнению с референтным лекарственным препаратом, должны быть представлены результаты соответствующих доклинических или клинических исследований». Приведенные положения однозначно свидетельствуют о следующем: во-первых, для генерических лекарственных препаратов в ЕС в определенных случаях на законодательном уровне предусмотрено проведение доклинических исследований; во-вторых, препараты-генерики могут быть не полностью идентичны референтному препарату; они могут иметь по отношению к нему определенные изменения, в том числе и в составе вспомогательных веществ; в-третьих, из ст. 10(3) очевидно, что доклинические исследования в ряде случаев могут быть альтернативой клиническим испытаниям.

Обратимся по поводу доклинических исследований к Руководству CPMP/EWP/QWP/1401/98 «Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence» (2001), к которому отсылает заявителей документ «Notice to Applicants». В определении « биоэквивалентность » указано: «В качестве альтернативы классическим исследованиям биодоступности с использованием фармакокинетических конечных точек для оценки биоэквивалентности можно предусмотреть другие виды исследований, например исследования на людях с использованием клинических или фармакодинамических конечных точек, исследования на животных с использованием моделей или исследования in vitro. Если они являются надлежащим образом обоснованными и/или валидированными». Далее в Руководстве указано: « 5.1.8 Препараты для местного применения а) местного действия Для препаратов для местного применения (при оральном, назальном, ингаляционном, глазном, накожном, ректальном, вагинальном и других путях введения), действующих без всасывания в системных кровоток, не применим способ определения биоэквивалентности, основанный на определении в системном кровотоке. В принципе, необходимы фармакодинамические или сравнительные клинические исследования. Отсутствие таких исследований должно быть обосновано (см.

Соответствующие руководящие указания, в частности «Note for Guidance on clinical requirements for locally applied, locally acting products containing known constituents»). Если системное воздействие, вызванное лекарственными препаратами для местного применения и местного действия, влечет за собой риск системных побочных реакций, системное воздействие необходимо определять». Для определения системного воздействия, конечно, необходимо проведение доклинических токсикологических исследований. 20 января 2010 г. Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency) приняло новую версию Руководства CPMP/EWP/QWP/1401/98, которая вводится в действие в ЕС с 01 августа 2010 г. И в версии 2001 г. И в версии 2010 г.

Относительно лекарственных препаратов местного действия приведена ссылка на нормативный документ CPMP/EWP/239/95 final «Note for guidance on clinical requirements for locally applied, locally acting products containing known constituents» («Руководящие указания в отношении требований к клиническим испытаниям препаратов для местного применения, оказывающих местное действие и содержащих известные компоненты»), перевод которого на русский язык представлен ниже. В этом документе указано, что на препараты местного действия концепция аналогичности по существу, требую­щая определения биодоступности и не предусматривающая фармакологических и токсикологических исследований, не распространяется. В нем предусмотрены исследования на экспериментальных животных препаратов местного действия, в частности препаратов-генериков, а также препаратов с изменением в спецификации действующего вещества относительно его физических свойств, изменением в составе вспомогательных веществ или изменением устройства для применения. При этом фармакодинамические исследования или исследования местной доступности, или исследования in vitro могут рассматриваться в качестве альтернативы клиническим испытаниям. Таким образом, Порядок, не предусматриваю­щий проведения доклинических исследований при создании препаратов-генериков местного действия, а также в случае внесения определенных изменений в лекарственные препараты для местного применения, не учитывает соответствую­щие законодательные и нормативные положения ЕС. В этом отношении он вступает в противоречие также и с нормативными документами, принятыми в Украине, в частности с Руководством 42–7.1:2005 «Лекарственные средства. Исследование биодоступности и биоэквивалентности», которое гармонизировано с Руководством CPMP/EWP/QWP/1401/98 «Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence» (2001) и введено в действие приказом МЗ Украины от г.

Кроме того, вновь принятый Порядок не со­ответствует положениям нормативного документа «Порядок направлення на додаткові випробування лікарських засобів при проведенні експертизи реєстраційних матеріалів», утвержденного приказом МЗ Украины от г. Последний в п.

3.2(д) приложения предусматривает, что эквивалентность препаратов не в виде растворов, несистемного действия (например для орального, назального, офтальмологического, дерматологического, ректального или вагинального применения) и без системной абсорбции доказывают путем проведения, например, сравнительных клинических или фармакодинамических, дерматофармакокинетических исследований и/или исследований in vitro. В связи с тем что в ЕС доклинические исследования требуются также при внесении изменений, рассмотрим действующие в ЕС и Украине положения о внесении изменений в сравнительном аспекте. В ЕС в отношении оценки изменений в условиях торговой лицензии на лекарственные препараты для человека и лекарственные препараты для ветеринарии приняты два постановления: Comission Regulation (EC) № 1084/2003 и Comission Regulation (EC) № 1085/2003; кроме того, принят документ «Guideline on Dossier Requirements for Type IA and IB Notifications» («Руководство по требованиям к досье для уведомлений типа IA и IБ»). МЗ Украины принят приказ от г.

№ 95; приложение 5 к этому приказу регламентирует требования к документам при внесении изменений типа IA и IБ в регистрационные материалы и в целом гармонизировано с соответствующим руководством ЕС. В приложении 6 приведен перечень изменений, которые требуют новой регистрации лекарственного средства.

В таблице приведено сравнение этих изменений с изменениями, требующими в ЕС не новой регистрации, а расширения заявки. В ЕС при внесении указанных изменений сохраняется торговая лицензия (регистрация) и название лекарственного средства. В Украине при аналогичных изменениях и добавлении показаний в другой терапевтической области требуется новая регистрация, а не расширение регистрационного досье с представлением соответствующих материалов. Существенные изменения в ЕС и в Украине 3. Зміни дозування, лікарської форми та способу застосування:. зміни біодоступності;.

зміни фармакокінетики;. зміни дозування лікарського засобу;. зміна або додання нової лікарської форми;. зміна або додання нового шляху введення. Не все приведенные изменения в таблице гармонизированы с европейскими нормами. К категории изменений отнесли добавление одного или нескольких действующих веществ, исключение одного или нескольких действующих веществ, количественные изменения действующих веществ; но ведь это не изменения, а создание нового оригинального препарата или фиксированной комбинации, что требует в соответствии со ст.

8(3)(i) и 10b Директивы 2001/83/ЕС предоставлять результаты фармацевтических (физико-химических, биологических или микробиологических), доклинических (токсикологических и фармакологических) и/или клинических испытаний. Однако ни приложение 6 к приказу от г. № 95, ни Порядок, введенный приказом от г. № 944, не регламентируют, какие при этих изменениях необходимо проводить исследования и какие соблюдать условия, как это сделано для несущественных изменений типа IA и IБ. В ряде случаев при таких изменениях, которые ранее назывались изменениями типа II, может потребоваться проведение доклинических исследований (см. 10(3) Директивы 2001/83/ЕС с поправками, внесенными Директивой 2004/27/ЕС, и Руководство CPMP/EWP/239/95 final).

Необходимо понимать, что в ЕС действует и постоянно актуализируется целостная система нормативно-правовой и нормативной документации, которой нет в Украине. Выхватывание отдельных положений при отсутствии других элементов системы может привести к негативным последствиям. Можно привести следующий пример. В Украине введено регистрационное досье в формате CTD. Для препаратов-генериков сис­темного действия требуется полноценный модуль 3 «Качество» и подтверждение биоэквивалентности на основании сравнительного исследования биодоступности; фармакологические и токсикологические исследования не требуются.

Однако в Украине почти отсутствует методологическая основа для проведения адекватных исследований по составлению модуля 3; введено всего 6 руководств по качеству, 4 из которых в настоящее время требуют актуализации. В то же время в ЕС введено и находится в стадии разработки около 80 руководств по качеству.

Руководство По Доклиническим Исследованиям

В Украине не введено ни одного гармонизированного руководства по биологическим/биотехнологическим препаратам, в то время как в ЕС введено более 70 руководств и около 140 статей и монографий Европейской Фармакопеи по биологическим/биотехнологическим препаратам. В Украине сделана попытка регламентировать доклинические исследования путем введения Порядка, а в ЕС наряду с директивами введено в действие и находится на этапе разработки более 60 руководств по доклиническим исследованиям, которые регламентируются также и в некоторых из 180 руководств по клиническим испытаниям. В принятом Порядке приведены положения, сочетающие нормативно-правовые требования, информационные материалы, инструкции и методические указания по выполнению тех или иных исследований и оформлению документов. Если в директивах и руководствах ЕС положения относительно доклинических исследований гармонично связаны с положениями относительно фармацевтических и клинических исследований, то в Порядке доклинические исследования рассматриваются вне общего контекста.

При отсутствии Закона Украины «О лекарственных средствах», гармонизированного с директивами ЕС (в частности с Директивой 2001/83/ЕС с поправками), и необходимого комплекта руководств по доклиническим и клиническим исследованиям некоторые положения могут привести к неправильному планированию разработки в целом и неоднозначной оценке на этапе экспертизы. На наш взгляд, в Порядке следовало представить цельный комплекс нормативно-правовых положений Директивы 2001/83/ЕС с поправками и других директив, которые в том числе касаются и доклинических испытаний. Желательно к Порядку предусмотреть «Предисловие», в котором указать, каким международным документам соответствуют его положения; наличие ссылок на директивы и руководства ЕС/ICH позволило бы соблюсти международные правила стандартизации и принцип прозрачности при принятии национального документа.

Отсутствие ссылок на первоисточники и достаточно отрывочная информация рождает вопросы относительно корректности терминов, а также целого ряда положений. Например, в п. 11 (глава II) указано: «У випадку розкладу лікарського засобу в процесі його зберігання обов’язково проводяться токсикологічні дослідження продуктів розкладу, що можуть утворюватися». При этом не указаны нормативные документы, в соответствии с которыми следует проводить квалификацию примесей. Не рассматривая все несоответствия в Порядке, можно отметить следующее:. Порядок в целом является неэквивалентным и негармонизированным нормативным документом;. Порядок является недостаточно полным документом относительно проведения доклинических исследований и не определяе­т их роль и место в общей системе исследований лекарственных средств;.

Порядок не устанавливает рациональный методологический подход к разработке препаратов-генериков местного действия, что создает риск направления на клинические испытания и вывода на рынок потенциально опасных и/или неэффективных препаратов. При этом ответственность за последствия будут нести спонсоры клинических испытаний, заявители и производители лекарственных средств.

В то же время при выведении украинских лекарств на рынок государств СНГ доклинические испытания все равно потребуется проводить, но уже в отрыве от фармацевтической разработки. Результаты этих испытаний могут оказаться неудовлетворительными относительно эффективности и безопасности, что потребует повторной доработки препаратов и внесения изменений. Указанный Порядок и приложение 6 к приказу от г.

№ 95 во многом не со­ответствуют международным нормам и стратегии правительства Украины относительно интеграции в ЕС. Учитывая вышеизложенное, считаем целесообразным отозвать приказ МЗ Украины от г. № 944, а также пересмотреть приложение 6 к приказу МЗ Украины от г. № 95 и гармонизировать указанные документы с соответствующими нормами ЕС. Прецеденты принятия таких документов, как Порядок и приложение 6, во многом обусловлены нарушением правил системы стандартизации МЗ Украины (см. СТ МОЗУ 42–1.0:2005).

Эти документы были приняты без широкого обсуждения с заинтересованными лицами, без рецензирования и составления сводки замечаний. В этой связи было бы полезным возобновить работу Совета по стандартизации МЗ Украины и запланировать разработку и введение в действие целостной системы гармонизированных нормативных документов, в том числе регламентирующих и доклинические исследования.

Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств (иммунобиологические лекарственные препараты). Часть вторая / Под ред. — М.: Гриф и К, 2012. Данный том Руководства представляет собой вторую часть издания, подготовленного Федеральным государственным бюджетным учреждением «Научный центр экспертизы средств медицинского применения » Минздравсоцразвития России, предназначенного для проведения доклинической оценки безопасности, качества и эффективности иммунобиологических лекарственных препаратов (ИЛП).

В нем приведены общие положения исследований ИЛП и особенности исследований их отдельных видов в объеме, необходимом для регистрации и проведения клинических исследований в Российской Федерации. Руководство разработано в соответствии с проводимой в Российской Федерации политикой в сфере обращения лекарственных средств, направленной на обеспечение населения эффективными и безопасными, в первую очередь, отечественными лекарственными средствами, созданными на основе достижений биологии, медицины и фармацевтических технологий. Особое внимание уделено гармонизации национальных требований к доклиническим исследованиям ИЛП с международными требованиями и требованиями ВОЗ. Руководство предназначено для специалистов организаций, которые разрабатывают новые ИЛП, занимаются их производством, проводят экспертизу документации или лабораторный контроль препаратов вне зависимости от их ведомственной принадлежности, юридического статуса и форм собственности. В создании Руководства приняли участие ведущие специалисты Российской Федерации, работающие в разных областях теоретической и практической медицины. Рецензенты: академик РАМН Покровский В.И. И академик РАН и РАМН Черешнев В.А.

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ доктор медицинских наук МИРОНОВ А.Н. – председатель, профессор Меркулов В.А., профессор Бунятян Н.Д., профессор Бондарев В.П., профессор Борисевич И.В., профессор Журавлёва М.В., профессор Мовсесянц А.А., академик РАМН Медуницын Н.В., профессор Горбунов М.А., к.б.н. Супотницкий М.В. РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ академик РАН и РАМН Хаитов Р.М., академик РАМН Зверев В.В., академик РАМН Гинцбург А.Л., академик РАМН Киселев О.И., академик РАМН Львов Д.К., член-корр. РАМН Михайлов М.И. Рецензенты: академик РАМН В.И. Покровский академик РАН и РАМН В.А.

Черешнев Рекомендовано Ученым советом ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России 22 декабря 2011 г., протокол № 6 УДК ББК.